FERNANDO PIGATO – FCM – UNICAMP – 2005
LO SVILUPPO NEL NEURODESENVOLVIMENTO
Sommario
1. La fecondazione.
2. L’impianto.
3. La gastrulazione.
4. I tre foglietti embrionali: ectoderma, mesoderma, endoderma.
5. La neurulazione: la chiusura del tubo neurale.
6. La formazione del SNC.
6.1. Le tre vescicole primarie del tubo neurale: prosencefalo, mesencefalo e rombencefalo.
6.2. Prosencefalo.
6.2.1. Telencefalo e diencefalo.
6.2.1.1. Sostanze bianche e grigie.
6.3. Mesencefalo.
6.4. Rombencefalo.
7. Storiogenesi dei neuroni.
7.1. Proliferazione cellulare.
7.2. Migrazione cellulare.
7.3. Differenziazione cellulare.
8. Genesi delle connessioni.
9. Strati della corteccia.
10. Apoptosi.
11. Sviluppo del SNC.
1. La fecondazione.
Nel momento in cui l’ovulo viene fecondato dallo spermatozoo, lo zigote acquisisce il proprio carico genetico e inizia le trasformazioni che daranno origine all’embrione. Ancora nelle tube di Falloppio avvengono divisioni mitotiche chiamate “clevaggio o segmentazione dei blastomeri”, che formeranno una sfera solida composta da molte cellule, nota come morula.
2. L’impianto.
La morula raggiunge l’utero e, alla fine della prima settimana di gravidanza, viene chiamata blastocisti. Continua a dividersi e una cavità, chiamata cavità blastocistica o blastocela, si forma al suo interno. La sfera ora assume una forma cava e viene chiamata blastocele, aderendo saldamente alla parete uterina.
Tra la prima e la seconda settimana, le cellule della blastocisti continuano a dividersi (micromeri), ma si proliferano principalmente in uno dei poli, ispessendo la parete (macromeri).
La blastocisti dà origine all’embrio-blasto, al trofoblasto e alla cavità blastocistica.
L’embrio-blasto dà origine all’epiblasto e all’ipoblasto, mentre il trofoblasto origina il citotrofoblasto e il sinciciotrofoblasto.
3. La Gastrulazione.
Nella fase della gastrulazione, che avviene nella terza settimana, i macromeri si girano e aderiscono ai micromeri, formando una struttura chiamata gastrula. I micromeri sono chiamati ectoderma, mentre i macromeri vengono chiamati mesoderma.
L’orifizio concavo formato è chiamato archentero e la sua apertura è il blastoporo.
In questo momento, una nuova cavità si forma tra i foglietti di ectoderma e mesoderma, chiamata cavità amniotica, una struttura piatta a forma di nastro.
Tre strutture importanti si originano: la linea primitiva, la notocorda e la placca neurale.
In questa fase, si originano i tre foglietti embrionali: ectoderma, mesoderma ed endoderma, che derivano dall’epiblasto.
4. I tre foglietti embrionali: ectoderma, mesoderma, endoderma.
Questi tre foglietti daranno origine a diverse parti del corpo. L’ectoderma, il foglietto blastodermico più esterno, darà origine all’epidermide e al Sistema Nervoso Centrale, ai neuroni, alla ghiandola pituitaria, agli occhi e alle orecchie.
Durante la transizione tra la seconda e la terza settimana di gravidanza, in una certa area dell’ectoderma, le cellule si proliferano più intensamente e migrano in un orifizio che si forma in questo foglietto, processo noto come invaginazione dell’ectoderma. Questo origina il mesoderma, il foglietto blastodermico intermedio.
Il mesoderma può differenziarsi in dorsale o parassiale (epimero e notocorda), intermedio (mesomero) e laterale (ipomero). Il mesoderma darà origine alla notocorda (che darà origine alle vertebre e al midollo osseo), epimero, mesomero (apparato urogenitale) e ipomero, che darà origine al sistema circolatorio, alla muscolatura scheletrica e liscia, peritoneo, mesenteri e allo scheletro appendicolare (arti toracici e lombari). L’epimero darà origine al dermatomo (derma), miotomo (muscolatura cardiaca striata) e allo sclerotomo (scheletro assiale, come la colonna vertebrale).
L’endoderma, il foglietto blastodermico più interno, darà origine all’apparato respiratorio, al tubo digerente e alle ghiandole annessi (pancreas, fegato, tiroide, polmoni, vescica e uretra).
5. La neurulazione: la chiusura del tubo neurale.
Si verifica nella quarta settimana. Le caratteristiche più importanti sono la formazione della placca o doccia neurale, del tubo neurale e delle creste neurali.
La gástrula cresce in lunghezza formando una placca e viene chiamata Néurula.
Il mesoderma esercita una forte influenza sull’ectoderma che lo ricopre, ora chiamato neuroectoderma, poiché da esso si formerà quasi tutto il sistema nervoso. Attraverso l’interazione tra mesoderma e neuroectoderma, le cellule proliferano e si allungano diventando cilindriche. La regione si ispessisce e viene chiamata placca neurale. Le cellule continuano a dividersi, causando il ripiegamento della placca neurale attorno a un solco. La placca si chiude gradualmente su se stessa dando origine al tubo neurale. Il processo attraverso il quale la placca neurale si trasforma in tubo neurale si chiama neurulazione e avviene intorno alla terza o quarta settimana di gestazione.
La placca neurale, situata sopra la notocorda, inizia a piegarsi su se stessa formando le pieghe neurali. Il solco che si forma è chiamato solco neurale. Le pieghe neurali continuano ad avvicinarsi fino alla chiusura del tubo neurale, che inizia dal primo somite al centro della placca e avanza in direzione cefalica e caudale fino alla completa chiusura del tubo.
Quando le creste neurali si fondono, formano il tessuto che darà origine all’epidermide (ectoderma neurale). Il tubo neurale chiuso si trova quindi tra la notocorda e l’epidermide (ectoderma neurale).
Il calibro del tubo neurale non è uniforme. Nella parte craniale, nella quarta settimana, iniziano a comparire tre dilatazioni, chiamate vescicole encefaliche primordiali: prosencefalo, mesencefalo e rombencefalo, seguiti dal midollo spinale.
6. Formazione del SNC
Tra il prosencefalo e il mesencefalo si trova la flessura cefalica, mentre tra il rombencefalo e il midollo spinale si trova la flessura cervicale.
Nella quinta settimana, il prosencefalo darà origine al telencefalo e al diencefalo. Il mesencefalo non subirà modifiche. Infine, il rombencefalo darà origine al metencefalo e al mielencefalo, separati dalla flessura del ponte. Il metencefalo darà origine al ponte e al cervelletto, mentre il mielencefalo darà origine al midollo allungato (bulbo).
Il midollo allungato, il ponte e il mesencefalo formano il tronco encefalico, la struttura responsabile del collegamento tra l’encefalo e il midollo spinale.
L’intero SNC si sviluppa dalle pareti del tubo neurale. Quando le pieghe neurali si uniscono, l’ectoderma neurale si distacca e si posiziona lateralmente al tubo neurale, formando la cresta neurale. Tutti i neuroni e i corpi cellulari del sistema nervoso periferico derivano dalla cresta neurale.
Il processo attraverso il quale le strutture diventano più complesse durante lo sviluppo è chiamato differenziazione. Il primo passo nella differenziazione dell’encefalo è lo sviluppo di tre dilatazioni, denominate vescicole primarie. L’encefalo deriva interamente dalle tre vescicole primarie del tubo neurale: prosencefalo, mesencefalo e rombencefalo.
I ventricoli laterali derivano dalla cavità del telencefalo, il 3° ventricolo dalla cavità del diencefalo, l’acquedotto di Silvio dalla luce del mesencefalo, il 4° ventricolo dalla cavità del rombencefalo e il canale centrale dalla luce del midollo spinale.
Le meningi si sviluppano in questo periodo: la dura madre deriva dal mesoderma intorno al tubo neurale, mentre l’aracnoide e la pia madre originano dalle cellule della cresta neurale.
6.1. Le tre vescicole primarie del tubo neurale: prosencefalo, mesencefalo e rombencefalo.
Oltre al mesencefalo, su entrambi i lati del prosencefalo emergono vescicole secondarie. In questa fase, il prosencefalo è formato da due vescicole telencefaliche (corteccia cerebrale e nuclei della base) e dal diencefalo.
Dal rombencefalo emergono due vescicole secondarie: il metencefalo (cervelletto e ponte) e il mielencefalo (bulbo).
6.2. Prosencefalo.
Il prosencefalo è la sede delle percezioni coscienti, della cognizione e dell’azione volontaria. Tutto ciò dipende dalle ampie interconnessioni con i neuroni sensoriali e motori del tronco encefalico e del midollo spinale. Indiscutibilmente, la struttura più importante del prosencefalo è la corteccia cerebrale, che è la parte del telencefalo che si è maggiormente sviluppata nell’evoluzione umana.
6.2.1. Telencefalo e diencefalo.
Le cellule della parete del telencefalo si dividono e si differenziano in diverse strutture. Le pareti delle vescicole telencefaliche sembrano dilatate a causa della proliferazione neuronale. Questi neuroni formano due tipi di sostanza grigia nel telencefalo: la corteccia cerebrale e il telencefalo basale.
Allo stesso modo, il diencefalo si differenzia in due strutture: il talamo e l’ipotalamo.
I neuroni dell’encefalo in sviluppo estendono i loro assoni per comunicare con altre parti del sistema nervoso. Questi fasci assonali si uniscono per formare il principale sistema di sostanza bianca: la sostanza bianca corticale, il corpo calloso e la capsula interna.
6.2.1.1. Sostanza bianca e sostanza grigia.
In una sezione trasversale del cervello, è facile distinguere le aree grigie e bianche. La corteccia cerebrale e altre cellule nervose sono grigie, mentre le regioni tra loro sono bianche.
La colorazione grigiastra è dovuta all’aggregazione di migliaia di corpi cellulari neuronali, mentre la colorazione bianca è dovuta alla mielina (cellule gliali o glia).
Nella sostanza bianca non ci sono corpi cellulari neuronali, solo assoni e cellule gliali, tra cui gli oligodendrociti sono i più numerosi.
La glia svolge funzioni di supporto, fornisce nutrienti e isola i neuroni. Inoltre, avvolge le sinapsi, i punti di comunicazione tra neuroni, assorbendo l’eccesso di glutammato rilasciato nelle sinapsi.
Il colore bianco rivela la presenza di fasci di assoni che attraversano il cervello, più che in altre aree in cui si stanno formando le connessioni. Alla fine dell’assone si trovano i filamenti terminali, che sono vicini ad altri neuroni. Possono trovarsi vicino ai dendriti di altri neuroni, in strutture speciali chiamate spine dendritiche, oppure vicino al corpo cellulare.
6.3. Mesencefalo.
Diversamente dal prosencefalo, il mesencefalo subisce poche differenziazioni durante lo sviluppo successivo del cervello. L’acquedotto cerebrale è un punto di riferimento per identificare il mesencefalo.
Ha la funzione di trasmettere informazioni dal midollo spinale al prosencefalo e viceversa. Contiene neuroni coinvolti nei sistemi sensoriali, nel controllo del movimento e in varie altre funzioni.
Il mesencefalo contiene assoni che discendono dalla corteccia cerebrale fino al tronco encefalico e al midollo spinale.
6.4. Romboencefalo.
Il romboencefalo si differenzia in tre importanti strutture: cervelletto, ponte (metencefalo) e bulbo (mielencefalo). Da esso origina anche il quarto ventricolo.
Come il mesencefalo, il romboencefalo è un importante canale di trasmissione delle informazioni tra il prosencefalo e il midollo spinale, e viceversa. I neuroni del romboencefalo contribuiscono all’elaborazione delle informazioni sensoriali, al controllo dei movimenti volontari e alla regolazione del sistema nervoso autonomo.
7. Istogenesi dei neuroni.
L’organizzazione e lo sviluppo del tubo neurale avvengono attraverso strati o zone:
- Nella zona ventricolare (germinativa), attraverso la mitosi delle cellule neuroepiteliali (neuroblasti, glioblasti, glia radiale e cellule ependimali).
- Nella zona intermedia (mantello), attraverso i corpi cellulari.
- Nella zona marginale, attraverso gli assoni e i dendriti.
Un neurone presenta tre parti distinte: corpo cellulare, dendriti e assone.
Il corpo cellulare, la parte più voluminosa della cellula nervosa, contiene il nucleo e la maggior parte delle strutture citoplasmatiche.
I dendriti sono prolungamenti sottili e generalmente ramificati che trasmettono gli stimoli ricevuti dall’ambiente o da altre cellule verso il corpo cellulare.
L’assone è un prolungamento sottile, generalmente più lungo dei dendriti, la cui funzione è trasmettere gli impulsi nervosi dal corpo cellulare ad altre cellule.
I corpi cellulari dei neuroni si concentrano nel sistema nervoso centrale e in piccole strutture globulari sparse nel corpo, chiamate gangli nervosi. I dendriti e l’assone, chiamati fibre nervose, si estendono in tutto il corpo, collegando i corpi cellulari dei neuroni tra loro e con le cellule sensoriali, muscolari e ghiandolari.
Le strutture neuronali si sviluppano in tre fasi principali:
- Proliferazione cellulare.
- Migrazione cellulare.
- Differenziazione cellulare.
7.1. Proliferazione cellulare.
Questo processo inizia tra il 2° e il 4° mese di gestazione.
L’encefalo si sviluppa dalle pareti di cinque vescicole piene di liquido. La parete di queste vescicole sarà costituita da due strati: la zona ventricolare e la zona marginale. In queste zone avranno origine tutti i neuroni e le cellule gliali.
Ogni nuova cellula figlia avrà un destino diverso. Dopo la scissione nel piano verticale, entrambe le cellule figlie rimangono nella zona ventricolare per dividersi nuovamente. Dopo la scissione nel piano orizzontale, la cellula figlia più distante dal ventricolo smette di dividersi e migra.
Le cellule precursori della zona ventricolare ripetono questo schema fino a quando tutti i neuroni della corteccia non saranno stati formati.
7.2. Migrazione cellulare.
Questo processo inizia tra il 4° e il 9° mese di gestazione.
Le prime cellule che migrano lontano dalla zona ventricolare si sistemano in strati chiamati subplacca, che alla fine scompare con il progredire dello sviluppo. Le cellule successive si dividono e formeranno la lamina neuronale VI, seguita dalle lamine V, IV, III e II.
Le cellule figlie migrano lungo sottili fibre che si irradiano dalla zona ventricolare. Queste fibre derivano da cellule gliali radiali specializzate, che forniscono la base su cui si costruirà la corteccia. I neuroni immaturi, chiamati neuroblasti, seguono questo percorso radiale dalla zona ventricolare fino alla superficie encefalica. Quando la struttura corticale è completa, le cellule della glia radiale ritirano i loro prolungamenti radiali.
Tuttavia, non tutte le cellule migratorie seguono il percorso fornito dalle cellule della glia radiale. Circa un terzo dei neuroni “vagano” orizzontalmente nel loro percorso verso la corteccia. I neuroblasti destinati a diventare cellule della subplacca sono tra i primi a migrare fuori dalla zona ventricolare.
I neuroblasti destinati a diventare la corteccia adulta sono i successivi a migrare. Attraversano la subplacca e formano un altro strato cellulare chiamato placca corticale. Le prime cellule ad arrivare nella placca corticale formeranno lo strato V, seguite dallo strato IV e così via. Ogni nuova ondata di neuroblasti migra oltre quella esistente nella placca corticale, in modo che la corteccia si formi dall’interno verso l’esterno.
In sintesi, la migrazione neuronale è il processo attraverso il quale i neuroni si spostano dal loro luogo di origine alla loro posizione definitiva nel cervello in via di sviluppo.
7.3. Differenziazione cellulare.
È il processo attraverso il quale una cellula assume l’aspetto e le caratteristiche di un neurone. Una maggiore differenziazione neuronale avviene quando i neuroblasti raggiungono la placca corticale. Così, i neuroni dello strato V si differenziano in cellule piramidali prima che le cellule dello strato II migrino verso la placca corticale.
La differenziazione dei neuroblasti in neuroni inizia con la comparsa di neuriti che germogliano dal corpo cellulare. All’inizio, tutti questi neuriti sembrano uguali tra loro, ma presto alcuni assumeranno l’aspetto di assoni e altri di dendriti. La differenziazione avviene anche se il neuroblasto viene rimosso dall’encefalo e posto in un mezzo di coltura tissutale. Ciò significa che la differenziazione è programmata anche prima che i neuroblasti raggiungano il sito in cui si stabiliranno. Tuttavia, la complessità delle arborizzazioni dendritiche dipende anche da fattori ambientali.
Questo processo può anche essere chiamato maturazione o mielinizzazione e inizia a partire dal 4° mese di gestazione.
8. Genesi delle connessioni.
Man mano che i neuroni si differenziano, estendono i loro assoni, che devono trovare i bersagli appropriati formando sinapsi. Queste connessioni hanno un lungo raggio d’azione.
Poiché i neuroni formano una rete di attività elettriche, devono essere interconnessi in qualche modo. Quando un segnale nervoso, o impulso, raggiunge l’estremità del suo assone, significa che ha viaggiato sotto forma di un potenziale d’azione o impulso elettrico. Tuttavia, non vi è continuità cellulare tra un neurone e l’altro; esiste uno spazio o fessura chiamato sinapsi. Le membrane delle cellule trasmittenti e riceventi sono separate tra loro dallo spazio sinaptico, riempito di fluido. Il segnale non può attraversare elettricamente questo spazio. Pertanto, sostanze chimiche speciali chiamate neurotrasmettitori svolgono questo ruolo. Vengono rilasciate dalla membrana presinaptica e si diffondono attraverso lo spazio fino ai recettori della membrana del neurone postsinaptico. Il legame dei neurotrasmettitori con questi recettori permette agli ioni (particelle cariche) di fluire dentro e fuori dalla cellula ricevente.
La direzione normale del flusso di informazioni va dall’assone terminale al neurone bersaglio, quindi l’assone terminale è chiamato presinaptico (trasmette l’informazione alla sinapsi) e il neurone bersaglio è chiamato postsinaptico (riceve l’informazione dalla sinapsi).
9. Strati della corteccia.
Nella corteccia cerebrale ci sono 6 strati. Il più superficiale, a diretto contatto con la pia madre, è chiamato strato molecolare. Ha una consistenza lassa e non contiene corpi cellulari neuronali, ma molte sinapsi. Negli altri strati, i neuroni si distinguono per il nucleo rotondo, vesicoloso e con nucleolo evidente. Il citoplasma è ben definito e ha una tonalità basofila (violacea), a causa dell’abbondanza di ribosomi (RNA). I neuroni più grandi si raggruppano, formando i corpuscoli di Nissl. Lo spazio chiaro spesso visibile attorno ai neuroni è chiamato artefatto.
Le cellule della glia normale non mostrano citoplasma con la colorazione HE. I nuclei degli astrociti sono un po’ più grandi e meno densi rispetto a quelli degli oligodendrociti, e entrambi sono rotondi, mentre quelli della microglia sono allungati e con cromatina densa. I capillari della corteccia sono abbondanti e contengono eritrociti. Tuttavia, non sono molto evidenti a causa della parete sottile e della distanza tra i nuclei delle cellule endoteliali.
10. Apoptosi.
Intere popolazioni di neuroni vengono eliminate durante la formazione delle vie nervose in un processo chiamato morte cellulare programmata o apoptosi. Dopo che gli assoni hanno raggiunto il loro bersaglio e l’instaurarsi delle sinapsi è iniziato, si verifica un progressivo declino del numero di assoni presinaptici e neuroni. La morte cellulare riflette la competizione per i fattori trofici, sostanze essenziali per la sopravvivenza, fornite in quantità limitate dalla cellula bersaglio.
Descrivere la morte cellulare durante lo sviluppo come un evento “programmato” riflette il fatto che essa è effettivamente la conseguenza di istruzioni genetiche per l’autodistruzione. Questo processo è noto come apoptosi.
11. Sviluppo del SNC.
Intorno alla seconda settimana di gestazione, la corteccia cerebrale cresce in modo differenziato in ogni parte.
Nel feto, la corteccia cerebrale diventa identificabile intorno alla ottava settimana. Da quel momento in poi, aumenta gradualmente di spessore, inizialmente in modo uniforme. In base allo sviluppo delle diverse parti del cervello, possiamo schematizzare alcuni periodi di evoluzione: il primo periodo nel feto dura fino al secondo mese di gestazione, durante il quale permane quasi immobile. Nel secondo periodo, dalla 5ª all’8ª settimana di gestazione, compaiono i primi movimenti spontanei.
Dal secondo al quarto mese di vita intrauterina, compaiono i primi movimenti neurali, ovvero quelli controllati dal sistema nervoso, che diventano più attivi, rapidi, coordinati e ampi. Essi si innescano per diverse stimolazioni e possono ancora essere considerati riflessi. Si manifestano nella regione dorsale e nelle mucose, tra cui il riflesso orale e anale. Il riflesso orale, che consiste nella chiusura della bocca o nel movimento di suzione e deglutizione, è uno dei più precoci e costanti. Si osservano anche brevi movimenti degli arti, come il riflesso di flessione, di estensione, di presa della mano e il riflesso plantare. Emergono inoltre riflessi tonico-cervicali, scatenati da modificazioni nella posizione della testa rispetto al corpo, e riflessi posturali, attivati da cambiamenti di posizione del corpo nello spazio. Questi riflessi sono il risultato della differenziazione del neurone motorio periferico dalla placca madre dei recettori periferici e delle cellule sensoriali. Vi è una connessione tra i neuroni sensoriali esterni e quelli motori, oltre a una sensibilità propriocettiva in via di sviluppo.
Intorno alla 26ª settimana, la maggior parte della corteccia cerebrale mostra la sua struttura tipica a sei strati, con una zona di fibre al centro.
Riferimenti bibliografici:
BEAR, M.F.; CONNORS, B.W.; PARADISO, M.A. Neuroscienze; decifrando il sistema nervoso. Porto Alegre: Artes Médicas, 1996.
KANDELL, E.; SCHWAARTZ, J.H.; JESSEL, T.M. Fondamenti di neuroscienza e comportamento. Rio de Janeiro: Prentice-Hall do Brasil, 2000.