NEUROPSICOLOGIA APLICADA A NEUROLOGIA INFANTIL
FERNANDO PIGATO – FCM – UNICAMP – 2005
O NEURODESENVOLVIMENTO
Sumário
1. A fecundação.
2. A Implantação.
3. A Gastrulação.
4. Os três folhetos embrionários: ectoderma, mesoderma, endoderma.
5. A neurulação: o fechamento do tubo neural.
6. Formação do SNC
6.1. As três vesículas primárias do tubo neural: prosencéfalo; mesencéfalo e rombencéfalo.
6.2. Prosencéfalo.
6.2.1. Telencéfalo e diencéfalo.
6.2.1.1. Substâncias brancas e cinzentas.
6.3. Mesencéfalo.
6.4. Rombencéfalo.
7. Histogênese dos neurônios
7.1. Proliferação celular.
7.2. Migração celular.
7.3. Diferenciação celular.
8. Gênese das conexões.
9. Camadas do córtex.
10. Apoptose.
11. Desenvolvimento do SNC.
No momento da fecundação do óvulo pelo espermatozóide, o zigoto adquire sua carga genética e inicia as transformações que originarão o embrião, ainda na trompa da mulher ocorrem divisões mitóticas, “clivagem ou segmentação dos blastômeros” que irá se transformar em uma esfera sólida composta de muitas células, a mórula.
A mórula atinge o útero e nesse ponto, no final da primeira semana de gravidez, passa a ser chamada de blastocisto, continua a se dividir, logo aparece uma cavidade em seu interior chamada cavidade blastocística ou blastocela. A esfera agora parece uma bola oca e recebe o nome de blástula e está firmemente inserida na parede uterina.
Entre a primeira e a segunda semana as células da blástula não param de se dividir (micrômeros), mas proliferam principalmente em um dos pólos, cuja parede se torna mais espessa (macrômeros).
O blastocisto dá origem ao embrioblasto, trofoblasto e cavidade blstocística.
O embrioblasto é um embrião bilaminar e por sua vez dá origem ao epiblasto e ao hipoblasto. O trofoblasto dá origem ao citotrofoblasto e ao sinciciotrofoblasto.
Na fase da gastrulação que ocorre na terceira semana, os macrômeros viram-se e aderem aos micrômeros em forma de “concha” chamado agora de Gástrula, os micrômeros passam a ser chamados de ectoderma e os macrômeros chamados de mesentoderma.
O orifício côncavo que se forma é chamado de arquêntero e sua abertura chamada bastopóro.
Nessa ocasião uma nova cavidade se forma em sua parte mais espessa, ou seja, entre os folhetos de células ectoderma e o mesentoderma, essa cavidade é chamada de cavidade amniótica, é uma estrutura plana em forma de fita.
Três estruturas importantes se originam: a linha primitiva, a notocorda e a placa neural.
Nesta fase originam-se os três folhetos embrionários, embrião trilaminar: ectoderma, mesoderma e endoderma, originários a partir do epiblasto.
4. Os três folhetos embrionários: ectoderma, mesoderma, endoderma.
Esses três folhetos darão origem a diferentes partes de nosso corpo.
O folheto blastodérmico superior, o mais externo é o ectoderma que dará origem à epiderme e ao Sistema Nervoso Central, neurônios, glândula pituitária, olhos e ouvidos.
Na passagem da segunda para terceira semana de gravidez, em um certo ponto do ectoderma as células se proliferam mais intensamente e migram para dentro de um orifício que se forma nesse folheto. Esse processo chama-se invaginação do ectoderma formando um terceiro folheto, o mesoderma, o folheto blastodérmico médio.
O mesoderma pode ser diferenciado em dorsal ou paraxial (epímero e notocorda), intermediária (mesômero) e lateral (hipômero). O mesoderma dará origem a notocorda (que originará as vértebras-medula óssea, membros etc.), epímero, mesômero (aparelho urogenital) e ao hipômero que dará origem ao sistema circulatório, a musculatura esqueletal e lisa, peritônio, mesentérios e ao esqueleto apendicular (membros torácicos e lombares). Por sua vez o epímero origina o dermátono (derme), miótono (musculatura estriada cardíaca) e o esclerótomo-esqueleto axial (coluna).
O endoderma, o folheto blastodérmico inferior, o mais interno, originará o aparelho respiratório, tubo digestivo e as glândulas anexas (pâncreas, fígado, tireóide, pulmão, bexiga e uretra).
5. A neurulação: o fechamento do tubo neural.
Ocorre na quarta semana. As características mais importantes são a formação da placa ou goteira neural, o tubo neural e as cristas neurais.
A gástrula cresce em comprimento formando uma placa e passa a se chamar Néurula.
O mesoderma exerce uma forte influência sobre o ectoderma que o cobre, agora chamado de neuroectoderma porque é a partir dele que se formará quase todo o sistema nervoso. Através da interação entre mesoderma e neuroectoderma as células se proliferam e se alongam, tornando-se cilíndricas. A região fica mais espessa e passa a ser chamada de placa neural. As células continuam a se dividir causando o dobramento da placa neural em torno de um sulco. A placa gradativamente fecha sobre si mesma dando origem ao Tubo Neural. O processo pelo qual a placa neural se transforma em tubo neural chama-se Neurulação e ocorre por volta da terceira ou quarta semana de gestação.
A placa neural que se localiza acima da notocorda começa a dobrar-se sobre si mesma formando as pregas neurais, o sulco que se forma é chamado de sulco neural. As pregas neurais continuam a se aproximar. Neste momento há o fechamento do tubo neural que começa pelo primeiro somito ao centro da placa e avança em sentido cefálico e caudal até o completo fechamento do tubo.
Quando as cristas neurais se fundem formam o tecido que dará origem a epiderme (ectoderma neural). O tubo neural fechado então, fica localizado entre a notocorda e a epiderme (ectoderma neural).
O calibre do tubo neural não é uniforme. Na parte cranial, na quarta semana, são observadas inicialmente, três dilatações; são as chamadas vesículas encefálicas primordiais, são elas: prosencéfalo, mesencéfalo e rombencéfalo, seguidos pela medula espinhal.
Entre o prosencéfalo e o mesencéfalo encontra-se a flexura cefálica, entre o rombencéfalo e a medula espinhal encontra-se a flexura cervical.
Na quinta semana, o prosencéfalo originará o telencéfalo e o diencéfalo. O mesencéfalo não sofrerá modificações. E, por fim, o rombencéfalo originará o metencéfalo e o mielencéfalo separados pela flexura da ponte. O metencéfalo dará origem à ponte e ao cerebelo e o mielencéfalo dará origem à medula oblonga (bulbo).
A medula oblonga, ponte e o mesencéfalo formam o tronco encefálico, estrutura responsável pela união do encéfalo a medula espinal.
A totalidade do SNC desenvolve-se a partir das paredes do tubo neural. Quando as pregas neurais se juntam, o ectoderma neural desprende-se, indo localizar-se lateralmente ao tubo neural. Esse tecido é a crista neural. Todos os neurônios e corpos neuronais do sistema nervoso periférico serão derivados da crista neural.
O processo pelo qual as estruturas tornam-se mais elaboradas durante o desenvolvimento é chamado de diferenciação. O primeiro passo na diferenciação do encéfalo é o desenvolvimento de três dilatações denominadas vesículas primárias. O encéfalo deriva na sua totalidade das três vesículas primárias do tubo neural: prosencéfalo; mesencéfalo e rombencéfalo.
Os ventrículos laterais surgem da cavidade do telencéfalo, o 3° ventrículo surge da cavidade do diencéfalo, o aqueduto de Sylvius surge à luz do mesencéfalo, o 4° ventrículo surge da cavidade do rombencéfalo e o canal central surge à luz da medula espinhal.
As meninges surgem também neste período, sendo que a dura-mater deriva do mesoderma ao redor do tubo neural, a aracnóide das células da crista neural afastada pelo espaço sub-aracnóide da pia-mater também originada das células da crista neural.
6.1. As três vesículas primárias do tubo neural: prosencéfalo; mesencéfalo e rombencéfalo.
Além do mesencéfalo, de ambos os lados do prosencéfalo surgem vesículas secundárias. Assim o prosencéfalo nesse estágio é formado por duas vesículas telencefálicas (córtex cerebral e núcleos de base) e o diencéfalo.
Do rombencéfalo surgem também duas vesículas secundárias, o metencéfalo (cerebelo e ponte) e o mielencéfalo (bulbo).
O prosencéfalo é o local das percepções conscientes, da cognição e da ação voluntária. Tudo isto depende das amplas interconexões com os neurônios sensoriais e motores do tronco encefálico e da medula espinhal. Indiscutivelmente a estrutura mais importante do prosencéfalo é o córtex cerebral que é a estrutura telencefálica que mais se expandiu no curso da evolução humana.
6.2.1. Telencéfalo e diencéfalo.
As células da parede do telencéfalo dividem-se e se diferenciam em várias estruturas. As paredes das vesículas telencefálicas parecem dilatadas devido à proliferação neuronal. Esses neurônios formam dois tipos de substância cinzenta no telencéfalo: o córtex cerebral e o telencéfalo basal.
Igualmente o diencéfalo diferencia-se em duas estruturas: o tálamo e o hipotálamo.
Os neurônios do encéfalo em desenvolvimento estendem seus axônios para comunicar-se com outras partes do sistema nervoso. Esses feixes axonais juntam-se para formar o principal sistema de substância branca: a substância branca cortical, o corpo caloso e a cápsula interna.
6.2.1.1. Substâncias brancas e cinzentas.
Em uma secção transversal feita no cérebro, é fácil ver as áreas cinzentas e brancas. O córtex e outras células nervosas são cinzentos, e as regiões entre eles, brancas.
A coloração acinzentada é produzida pela agregação de milhares de corpos celulares (neruônios), enquanto que a cor branca é a cor da mielina (células glia ou glia).
Na substância branca não há corpos celulares de neurônios, apenas axônios e células gliais. Destas, os oligodendrócitos são os mais numerosos e freqüentemente mostram um halo claro perinuclear.
A glia é considerada um conjunto de células cumprindo funções secundárias como suporte, fonte de nutrientes e insulação para os neurônios.
A glia também envolve as sinapses, os pontos de comunicação entre neurônios, onde eles trocam substâncias como o glutamato. Nesses locais, sua função é absorver rapidamente todo excesso de glutamato que transborda da sinapse.
A cor branca revela a presença de feixes de axônios passando pelo cérebro, mais que em outras áreas nas quais as conexões estão sendo feitas. No final do axônio encontram-se filamentos terminais, e estes estão próximos de outros neurônios. Eles podem estar próximos dos dendritos de outros neurônios, em estruturas especiais chamadas espinhas dendríticas, ou próximo ao corpo celular.
Diferentemente do prosencéfalo, o mesencéfalo diferencia-se pouco durante o desenvolvimento subseqüente do cérebro. O aqueduto cerebral é um ponto de referência para identificarmos o mesencéfalo.
Conduzir informação da medula espinhal ao prosencéfalo e vice-versa. Possui neurônios envolvidos com o sistema sensorial no controle do movimento e várias outras funções.
O mesencéfalo contém axônios que descem do córtex cerebral até o tronco encefálico e medula espinhal.
O rombencéfalo diferencia-se em três importantes estruturas: Cerebelo, Ponte (metencéfalo) e Bulbo (mielencéfalo). Aqui se origina também o quarto ventrículo.
Como o mesencéfalo o rombencéfalo é um importante conduto de informação que passa do prosencéfalo à medula espinhal e desta volta ao prosencéfalo. Os neurônios do rombencéfalo contribuem para o processamento da informação sensorial, o controle dos movimentos voluntários e a regulação do sistema nervoso vegetativo.
A organização e o desenvolvimento do tubo neural ocorrem em camadas ou zonas: na camada ventricular(germinativa) através da mitose de células neuroepteliais (neuroblastos, glioblastos, glia radial e células ependimárias); na camada intermediária (manto) através dos corpos celulares; e na camada marginal através dos axônios e dendritos.
Um neurônio apresenta três partes distintas: corpo celular, dendritos e axônio.
No corpo celular, a parte mais volumosa da célula nervosa, se localiza o núcleo e a maioria das estruturas citoplasmáticas.
Os dendritos são prolongamentos finos e geralmente ramificados que conduzem os estímulos captados do ambiente ou de outras células em direção ao corpo celular.
O axônio é um prolongamento fino, geralmente mais longo que os dendritos, cuja função é transmitir para outras células os impulsos nervosos provenientes do corpo celular.
Os corpos celulares dos neurônios estão concentrados no sistema nervoso central e em pequenas estruturas globosas espalhadas pelo corpo, os gânglios nervosos. Os dendritos e o axônio, chamados fibras nervosas, estendem-se por todo o corpo, conectando os corpos celulares dos neurônios entre si e às células sensoriais, musculares e glandulares.
As estruturas neuronais desenvolvem-se em 3 estágios principais: proliferação celular; migração celular e diferenciação celular.
Esse processo inicia-se entre o 2ª e 4º mês de gestação.
O encéfalo desenvolve-se das paredes de cinco vesículas cheias de líquido. A parede dessas vesículas será constituída por duas camadas: a zona ventricular e a marginal. Dentro dessas camadas haverá a origem de todos os neurônios e das células gliais.
Cada célula filha recém-formada terá um destino diferente. Após a clivagem no plano vertical, as duas células filhas permanecem na zona ventricular para se dividir novamente. Após a clivagem no plano horizontal a célula filha que está mais distante do ventrículo para de se dividir e migra.
As células precursoras da zona ventricular repetem esse padrão até que todos os neurônios do córtex tenham sido formados.
Este processo se inicia entre o 4ª e 9º mês de gestação.
As primeiras células a migrarem para longe da zona ventricular destinam-se a residir em umas camadas chamadas de subplaca, que desaparece eventualmente à medida que o desenvolvimento prossegue. As próximas células se dividem e se tornarão a camada neuronal VI, seguida pelas camadas V, IV,III e II.
As células filhas migram deslizando finas fibras que irradiam da zona ventricular. Estas fibras são derivadas de células gliais radiais especializadas, proporcionando a base sobre a qual o córtex será construído. Os neurônios imaturos, chamados de neuroblastos seguem este caminho radial da zona ventricular, rumo à superfície encefálica. Quando o conjunto cortical está completo, as células da glia radial removem seus processos radiais. Mas nem todas as células migratórias seguem o caminho fornecido pelas células da gliaradial. Cerca de um terço dos neurônios “vagueiam” horizontalmente em seu caminho até o córtex. Os neuroblastos destinados a serem células da subplaca estão entre os primeiros a migrar para fora da zona ventricular. Neuroblastos destinados a se tornarem o córtex adulto são os próximos a migrarem. Eles cruzam a subplaca e forma outra camada celular chamada de placa cortical. As primeiras células a chegarem na placa cortical serão aquelas da camada V, seguidas pela camada IV e assim por diante. Cada nova onda de neuroblastos que migram seguem além daquela que já existe na placa cortical de modo que o córtex se forma de dentro para fora.
Em síntese a migração neuronal é o processo pelo qual os neurônios se deslocam de seu local de origem para seu local permanente no cérebro em desenvolvimento.
É o processo pelo qual uma célula torna a aparência e as características de um neurônio. Mais diferenciação neuronal ocorre quando os neuroblastos chegam à placa cortical. Assim os neurônios da camada V se diferenciam em células piramidais antes de as células da camada II migrarem para a placa cortical.
A diferenciação de neuroblastos em neurônios começa com o aparecimento de neuritos brotando do corpo celular. No começo todos esses neuritos se parecem entre si, mas logo, alguns se parecerão com axônios e outros com dendritos. A diferenciação ocorre mesmo se o neuroblasto for removido do encéfalo e colocado em um meio de cultura de tecidos. Isso significa que a diferenciação é programada mesmo antes de os neuroblastos chegarem ao local em que se fixarão. A complexidade das árvores dendríticas, entretanto também dependem dos fatores ambientais.
Este processo também pode ser chamado de maturação ou mielinização, e se inicia a partir do 4° mês de gestação.
À medida que os neurônios se diferenciam eles estendem seus axônios que devem encontrar seus alvos apropriados, formando sinapses. Essas conexões são de longo alcance.
Dado que os neurônios formam uma rede de atividades elétricas, eles de algum modo têm que estar interconectados. Quando um sinal nervoso, ou impulso alcança o fim de seu axônio, significa que ele viajou como um potencial de ação ou pulso de eletricidade. Entretanto, não há continuidade celular entre um neurônio e o seguinte; existe um espaço ou fenda chamada sinapse. As membranas das células emissoras e receptoras estão separadas entre si pelo espaço ou fenda sináptica, preenchido por um fluido. O sinal não pode ultrapassar eletricamente esse espaço. Assim, substâncias químicas especiais, chamadas neurotransmissores, desempenham esse papel. Elas são liberadas pela membrana emissora pré-sináptica e se difundem através do espaço para os receptores da membrana do neurônio receptor pós-sináptico. A ligação dos neurotransmissores para esses receptores tem como efeito permitir que íons (partículas carregadas) fluam para dentro e para fora da célula receptora.
A direção normal do fluxo de informação é do axônio terminal para o neurônio alvo, assim o axônio terminal é chamado de pré-sináptico (conduz a informação para a sinapse) e o neurônio alvo é chamado de pós-sináptico (conduz a informação a partir da sinapse).
No córtex cerebral há 6 camadas. A mais superficial, em contato direto com a pia mater, chama-se camada molecular. Tem textura frouxa e nela não há corpos celulares de neurônios, mas sim muitas sinapses. Nas outras camadas, os neurônios se destacam pelo núcleo redondo e vesiculoso e nucléolo evidente. O citoplasma é nítido, bem delimitado e tem tonalidade basófila (arroxeada), por conter abundantes ribossomos (RNA). Os neurônios maiores se agrupam, formando os corpúsculos de Nissl. O espaço claro, freqüentemente visto em volta dos neurônios é chamado de artefato.
As células da glia normal não mostram citoplasma no HE. Os núcleos dos astrócitos são um pouco maiores e mais frouxos que os dos oligodendrócitos, e ambos são redondos, enquanto os da micróglia são alongados e têm cromatina densa. Os capilares do córtex são abundantes e contêm hemácias. Contudo, não chamam muito a atenção, devido a parede delgada e ao espaçamento entre os núcleos das células endoteliais.
Populações inteiras de neurônios são eliminadas durante a formação das vias em um processo chamado de morte celular programada ou apoptose. Após os axônios terem atingido seu alvo e o estabelecimento de sinapses ter iniciado, ocorre um progressivo declínio no número de axônios pré-sinapticos e de neurônios. A morte celular reflete a competição por fatores tróficos, substâncias essenciais à vida que são fornecidas em quantidades limitadas pela célula alvo.
A descrição da morte celular durante o desenvolvimento como sendo algo “programado” reflete o fato de que isso é, realmente conseqüência de instruções genéticas para a autodestruição. A esse processo dá-se o nome de apoptose.
Por volta da 2° semana o córtex cerebral aumenta diferenciadamente em cada parte.
O córtex cerebral no feto torna-se identificável com cerca de oito semanas. Daí em diante, ele aumenta gradualmente em espessura, primeiro uniformemente. De acordo com o desenvolvimento das diferentes partes do cérebro, podemos esquematizar alguns períodos de evolução sendo o 1° período no feto, até o 2° mês de gestação, permanecendo numa quase imobilidade. Num 2° período, da 5° a 8° semana de gestação, aparecem movimentos espontâneos.
Do 2° até o 4° mês de vida intra-uterina aparecem os primeiros movimentos neurais, ou seja, aqueles comandados pelo sistema nervoso, que são mais ativos, rápidos, coordenados e amplos. Desencadeiam-se por excitações diversas, podendo ser considerados ainda reflexos. Aparecem no dorso e nas mucosas, entre eles o oral e o anal, sendo o reflexo oral, resposta de fechamento da boca ou movimento de sucção e deglutição, um dos mais precoces e constantes. Observam-se também movimentos curtos das extremidades, são o reflexo de flexão, de extensão, de preensão da mão e o reflexo plantar. Esboçam-se também reflexos tônico-cervicais desencadeados por modificações da posição da cabeça em relação ao corpo e reflexos posturais desencadeados por mudanças de posição do corpo no espaço. Esses reflexos são conseqüências da diferenciação do neurônio motor periférico da placa matriz dos receptores periféricos e das células sensoriais. Há uma conexão entre os neurônios sensitivos externos e os motores, além de sensibilidade proprioceptiva em desenvolvimento.
Por volta da 26° semana a maior parte do córtex mostra a estrutura típica de seis camadas, um tanto indeterminadas, de células nervosas com uma camada de fibra no centro.
Referências bibliográficas.
BEAR, M.F.; CONNORS, B.W.; PARADISO, M.A. Neurociências; desvendando o sistema nervoso. Porto alegre: Artes Médicas, 1996.
KANDELL, E.; SCHWAARTZ, J.H.; JESSEL, T.M. Fundamentos da neurociência e do comportamento. Rio de Janeiro: Prentice-Hall do Brasil, 2000.